文章來源：植物化學與西部植物資源持續...     發布時間：2022-06-28

　　結直腸癌由三種癌癥 (結腸癌、直腸癌和肛門癌) 組成，是嚴重威脅人類健康的第三大高發腫瘤，其中，結腸癌的發病率和死亡率最高，分別高達59.5%和61.7%。重要的是，結腸癌患者的死亡與癌細胞的轉移密切相關。研究表明，FAT1 (脂肪非典型鈣粘蛋白1) 是促進癌細胞遷移和生長的關鍵基因，與正常結腸組織相比，FAT1在結腸癌細胞的質膜上會高表達。因此，研發能夠抑制FAT1表達和下游信號通路的先導分子是開發新的抗結腸癌藥物的重要突破口。 

　　中國科學院昆明植物研究所許剛專題組長期從事藤黃科植物中PPAP類天然產物的研究，先后報到了高活性Ca_v3.1激活劑和天然抑制劑 (J. Med. Chem., 2020, 63, 1709.)、最強的Na_v1.5晚電流抑制劑 (Org. Lett., 2020, 22, 6339-6343) 及多個抗腫瘤活性分子 (Org. Lett., 2019, 21, 1534-1537; Org. Lett., 2016, 18, 1876-1879; Org. Lett., 2014, 16, 4912-4915)等大量結構新穎、活性顯著的PPAP類化合物。PPAP是一類雜合生源天然產物，全球已報道超過1000個，而其中DIAP(去芳化的異戊烯基取代�；�間苯三酚)作為PPAP的一個亞型，由于結構相對簡單，尚未受到足夠的重視，截至目前僅報道50余個。 

　　近期，該專題組從西南金絲梅 (Hypericum henryi) 中發現46個DIAP 類化合物，包括1種新穎骨架和20個新化合物，是目前DIAP報道最系統的工作之一。與香港中文大學劉碧珊研究組合作，發現系列DIAP類化合物對人結腸癌HCT116細胞株具有顯著的細胞毒活性 (IC₅₀ = 0.84～5.63 μM)，其中hyphenrone J和hyperhenone E對結腸癌細胞具有選擇性的細胞毒活性。初步構效關系探討表明，末端雙鍵和4-OH是該類成分重要的活性基團。機制研究發現這兩個化合物可顯著抑制HCT116細胞中NFκB、FAT1的表達，并促進新的腫瘤抑制基因PDCD4的表達。在動物體內實驗中，這兩個分子能夠顯著抑制腫瘤的生長。該研究首次報道了DIAP類化合物的抗結腸癌機制和體內實驗，為抗結腸癌藥物的研發提供了一類新型的候選分子。 

　　該成果以Discovery of dearomatized isoprenylated acylphloroglucinols with colon tumor suppressive activities in mice via inhibiting NFκB-FAT1-PDCD4 signaling activation為題發表于國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry上 (Eur. J. Med. Chem., 2022, 239, 114532)。中國科學院昆明植物研究所姜娜娜博士、香港中文大學余嘉莉博士和李蓬博士為該論文的共同第一作者，中國科學院昆明植物研究所許剛研究員和香港中文大學劉碧珊教授為文章的共同通訊作者。該研究得到了NSFC-云南省聯合基金 (U1902213)、青藏高原科學考察與研究計劃 (2019QZKK0502)和香港特別行政區政府創新科技署藥用植物應用研究國家重點實驗室研究經費的支持。