2022年6月23日，中山大學巢暉教授、陳禹副教授和華中師范大學萬堅教授合作，在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上發表了一篇題為“Chiral Ru^II-Pt^II Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells”的最新研究成果。

研究團隊圍繞克服腫瘤順鉑耐藥，構建手性釕-鉑雙核配合物，闡明其在分子擁擠條件下穩定人端粒G–四鏈體、誘導端粒功能紊亂的機制，并在此基礎上利用生物素標記的DNA cage載體，在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。

論文通訊作者是巢暉教授、陳禹副教授和萬堅教授，共同第一作者是中山大學博士后熊凱和博士后歐陽乘。

以順鉑代表的金屬鉑類藥物在臨床抗腫瘤治療取得了巨大的成功，但鉑類藥物的耐藥性很大程度上限制了其臨床使用范圍及療效。順鉑以腫瘤細胞核雙鏈DNA為靶標，腫瘤細胞通過高表達DNA損傷修復蛋白等途徑抵抗順鉑殺傷，因此，開發非雙鏈DNA靶標的新型金屬抗腫瘤藥物在克服腫瘤耐藥、實現精準治療中具有廣闊的應用前景。

端粒是存在于染色體末端的一小段DNA–蛋白質復合體，與細胞衰老密切相關。端粒DNA富含鳥嘌呤堿基（G），在特定條件可被誘導形成G–四鏈體，阻止端粒酶識別端粒序列，誘導端粒功能紊亂，成為近年抗腫瘤途徑研發熱點。已報道的端粒G–四鏈體穩定劑研究主要集中于非生理的稀釋條件，由于細胞核中充滿了多種生物分子（總濃度高達400 mg/mL），非生理的稀釋條件無法真實地模擬細胞中生物大分子擁擠環境�，F有研究表明，分子擁擠環境對端粒G–四鏈體構象和穩定性有顯著的影響，如商用G–四鏈體穩定劑TMPyP₄在分子擁擠條件中喪失穩定G–四鏈體以及誘導端粒功能紊亂的能力。

近期，中山大學巢暉教授、陳禹副教授和華中師范大學萬堅教授通過合作研究，利用Pt配合物的平面構型、Ru配合物的手性骨架以及兩者所帶正電荷，構筑了手性釕-鉑雙核配合物（Δ-RuPt，Λ-RuPt），用于克服腫瘤順鉑耐藥。研究發現，該系列配合物對人端粒DNA序列具有高選擇性，在非生理的稀溶液條件中均可高效誘導并穩定端粒G–四鏈體；但在分子擁擠條件下，僅有雙核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留穩定端粒G–四鏈體能力。有別于傳統穩定劑通過π-π相互作用穩定G–四鏈體，Δ-RuPt和Λ-RuPt在分子擁擠條件下通過靜電作用與端粒G–四鏈體結合。

研究團隊隨后利用生物素標記的DNA Cage負載Δ-RuPt和Λ-RuPt，實現金屬藥物的腫瘤細胞靶向性及細胞核富集。經過2天1次尾部靜脈注射給藥，連續16天的治療后，Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。

上述研究結果描述了一種可在分子擁擠條件下誘導穩定人端粒G–四鏈體的新型金屬抗腫瘤試劑，并通過動物耐藥腫瘤模型驗證了G–四鏈體穩定劑治療耐藥性腫瘤能力。該成果有助于人們更深入地了解分子擁擠條件下端粒G–四鏈體穩定化及其誘導端粒功能紊亂的分子機制，具有非常重要的臨床應用價值。（來源：科學網）

相關論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202204866